CRISPR-cas 9, d’un simple système bactérien à des enjeux éthiques complexes


En pleine réflexion internationale sur un éventuel encadrement de CRISPR cas 9, Jacques Suaudeau revient sur l’historique de cette nouvelle technique d’édition du génome porteuse de multiples enjeux pour l’homme et l’embryon humain.  

 

L’introduction en 2013 (Feng Zhang, George M Church, Jennifer Doudna), du mécanisme bactérien CRISPR-Cas dans la panoplie des outils de modification ciblée de génome a fait l’effet d’une véritable révolution.

 

  • Une mémoire immunologique couplée à une enzyme neutralisatrice

On appelle CRISPR/cas (clustered regularly interspaces short palindromic repeats- CRISPR-associated proteins) un système d’immunité adaptative développé chez certaines bactéries et chez toutes les archées (sortes de bactéries très résistantes présentes dans des sources chaudes ou des lacs salés) qui leur permet de se défendre contre un envahisseur, virus ou plasmide. 

 

Dans ce système la bactérie collectionne de petits fragments de l’ADN des envahisseurs possibles qui lui servent de « mémoire immunologique » (partie CRISPR) afin de diriger contre l’agresseur, dès qu’il est reconnu par cette mémoire, une enzyme, la Cas, qui va attaquer l’ADN de l’envahisseur en un point précis et neutraliser ainsi cet envahisseur.

 

L’originalité de ce système de défense est que la Cas est guidée dans son attaque par des ARN guides développés à partir des petits fragments d’ADN étrangers stockés dans le système (qu’on appelle les « spacers »).

 

  • CRISPR-cas9 : une technique simple et précise pour modifier le génome du vivant

Les chercheurs utilisent le système CRISPR combiné avec la Cas9 pour modifier le génome des cellules vivantes, végétales et animales de façon très précise et relativement simple.

Parce que le système peut attaquer simultanément plusieurs séquences de l’ADN, il permet de modifier un gène donné en une seule opération.

 

Cela est très utile, par exemple, pour la constitution de végétaux ou d’animaux génétiquement modifiés (Wang et al., 2015, sur le porc),  ou pour développer une thérapie génique efficace chez l’homme, dans le traitement de maladies génétiques graves (en association avec les iPSCs), comme la dystrophie musculaire de Duchenne (CS Young et al., 2016), ou encore dans des domaines comme celui de la neutralisation du VIH (Kaminski et al., 2016). 

 

 

Les « problèmes éthiques graves » de CRISPR-cas9 sur l’embryon humain et les cellules germinales

 

Certains chercheurs (en Chine en particulier[1]: Liang et al., 2015, Kang et al., 2016) ont commencé à utiliser ce système pour modifier certains gènes, chez l’embryon humain « précoce » (huit premiers jours de vie) afin d’étudier la fonction de ces gènes (ces embryons sont ensuite détruits au 14ème jour de leur existence). 

 

D’autres chercheurs veulent aller plus loin et utiliser le système CRIPR-Cas9 chez l’homme pour des modifications de génome touchant aussi les cellules germinales, et donc transmises aux descendants, en vue d’éradiquer des maladies génétiques graves qui touchent certaines familles ( « thérapie génique germinale »).

 

Certains enfin rêvent d’utiliser cette technique de modification de génome pour « améliorer » l’être humain par modification de certains gènes (« human enhancing »). 

 

 

Un moratoire nécessaire

Ce sont ces possibles développements chez l’homme qui posent un problème éthique grave et qui ont poussé certains scientifiques à demander un « moratoire » (abstention par consensus d’interdiction temporaire) de l’utilisation de CRSPR-Cas9 chez l’homme.

 

En effet CRISPR-Cas9 provoque - comme les ZFNs et la TALENS des "effets hors cible "indésirables  (insertions/mutations et même délétions ou translocations chromosomiques). Si ceux-ci sont rares et en partie prévisibles, ils n'en sont pas moins fâcheux. Il ne faudrait donc pas utiliser la 
technique CRISPR-Cas9 (pas plus que les autres techniques de modification ciblée génomique actuellement disponibles) pour des modifications génétiques sur l'homme (y compris en thérapie génique somatique) tant que ces effets n'auront pas été sérieusement controlés.

 

Un « sommet » entre scientifiques a eu lieu à Washington  (États-Unis) en décembre 2015 sur cette question. Ce sommet réunissait des délégués des académies des sciences américaine et chinoise, et les principaux scientifiques qui ont développé la technique CRISPR-Cas9. Il a abouti à une déclaration commune déclarant « irresponsables » (et donc à interdire pour le moment) les modifications du génome humain par la technique CRISPR-Cas9 qui pourraient être transmises de façon héréditaire aux générations futures (par modifications portant sur la lignée cellulaire germinale). Ce sommet a aussi demandé que l’utilisation de la technique CRISPR-Cas9 chez l’homme fasse l’objet d’un débat plus approfondi, dans les différents pays.

 

Une telle réunion vient d’avoir lieu à Paris les 28 et 29 avril dernier, entre la Fédération des académies européennes de médecine (FEAM)[2], la UK Academy of Medical Sciences et l’Académie Nationale  de Médecine[3].  Elle a renouvelé ce qui avait été déjà dit lors du sommet de Washington, concernant l’intérêt de la technique CRISPR-Cas9 dans les recherches biologiques et son utilité dans la thérapie génique somatique. Elle a aussi mis en garde contre toute tentative d’intervention génique chez l’homme qui serait transmissible aux descendants (germline editing) (interdite par l’article 13 de  la Convention d’Oviedo du Conseil de l’Europe). Enfin, elle ne se dit malheureusement pas contre l’application de CRISPR-Cas9 aux recherches sur l’embryon humain qui ne seraient pas suivies de la naissance d’un enfant.

 

 

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