Une équipe de l’Institut Salk a mis au point une nouvelle version de la technologie d’édition du génome CRISPR-Cas9 qui leur a permis d’activer sélectivement des gènes chez la souris, sans créer de cassures dans l’ADN. Ils sont ainsi parvenus à améliorer l’état de souris atteintes de diabète de type 1, d’insuffisance rénale aiguë et de dystrophie musculaire.
« Bien que de nombreuses études ont démontré que CRISPR Cas9 peut être utilisé comme un puissant outil génétique, il y a des inquiétudes grandissantes concernant des mutations non voulues générées par cette technologie ; nous avons pu surmonter ce problème », assure Juan Carlos Izpisua Belmonte, principal auteur de l’étude publiée dans Cell le 7 décembre[1]. Pour cela, ils ont utilisé une forme particulière de l’enzyme Cas9, qui cible des endroits spécifiques du génome sans couper l’ADN. Couplée à des domaines d’activation transcriptionnel, des sortes « commutateurs moléculaires », le système peut alors activer précisément un gène. La technique fonctionne donc épigénétiquement : elle influence l’activité des gènes sans modifier la séquence d’ADN. Toutefois ce nouvel outil est volumineux et difficilement transportable dans les organismes vivants, ce qui rend difficile son utilisation pour des applications cliniques. Pour contourner cet obstacle, l’équipe a séparé les différents composants de l’outil, rendant plus aisé leur transport, tout en guidant chaque pièce pour qu’elle parvienne à l’endroit désiré.
Pour leurs expériences sur des souris, ils ont conçu pour chaque pathologie un système CRISPR-Cas9 ciblant un ou plusieurs gènes pouvant potentiellement inverser les symptômes. Ils ont ainsi obtenu une amélioration de la fonction rénale par activation de deux gènes, un abaissement de la glycémie chez la souris diabétique grâce à l’activation d’un gène et ils ont pu modifier un gène inaccessible par thérapie génique classique chez les souris atteintes de dystrophie musculaire.
L’équipe se félicite de ces résultats : « En induisant l’activation de certains gènes, on peut en même temps constater des changements physiologiques », concluent-ils. Ils travaillent à présent à améliorer la spécificité du système, pour l’appliquer à divers types de cellules et d’organes et traiter un large éventail de maladies. De nombreuses recherches sont encore nécessaires.
[1] Cell, Liao et al.: “In Vivo Target Gene Activation via CRISPR/Cas9-Mediated Trans-Epigenetic Modulation”
AFP (8/12/2017); Phys.org (7/12/2017)
