Des chercheurs de l’Arc Institute en Californie, dirigés par Patrick Hsu, ont découvert un système guidé par ARN qui permet « des insertions, des excisions et des inversions modulaires et programmables de l’ADN ». Il s’agit d’un « outil précis et puissant permettant de recombiner et de réarranger l’ADN de manière programmable », selon les chercheurs. Il n’est toutefois pas encore certain qu’il fonctionne dans les cellules humaines. Ces travaux ont été publiés dans la revue Nature [1].
Un « mécanisme fondamentalement nouveau »
La publication fait ainsi état de la découverte de « la première recombinase d’ADN qui utilise un ARN non codant afin de sélectionner spécifiquement la séquence des molécules d’ADN cible et donneur ». Cet « ARN pont » est programmable, ce qui permet à l’utilisateur de spécifier n’importe quelle séquence génomique cible souhaitée et n’importe quelle molécule d’ADN donneur à insérer.
« Le système de l’ARN pont est un mécanisme fondamentalement nouveau pour la programmation biologique », affirme Patrick Hsu, auteur principal de l’étude, chercheur à l’Arc Institute et professeur adjoint de bio-ingénierie à l’université de Berkeley.
Une molécule guide « bispécifique »
Le système de recombinaison en pont provient des éléments de la séquence d’insertion 110 (IS110), l’un des « gènes sauteurs » qui se coupent et se collent pour se déplacer à l’intérieur des génomes microbiens et entre eux (cf. SeekRNA : un outil d’édition génétique « plus précis et plus souple »). Les éléments IS110 se composent uniquement d’un gène codant pour l’enzyme recombinase et de segments d’ADN « encadrants ».
Le laboratoire de Patrick Hsu a découvert que lorsque l’élément IS110 se détache d’un génome, les extrémités de l’ADN non codant sont réunies pour produire une molécule d’ARN – l’« ARN pont » – qui se replie en deux boucles. Une boucle se lie à l’élément IS110 lui-même, tandis que l’autre boucle se lie à l’ADN cible où l’élément sera inséré. L’« ARN pont » est le premier exemple de molécule guide « bispécifique », spécifiant la séquence de l’ADN cible et de l’ADN donneur par des interactions d’appariement de bases.
Chaque boucle de l’ARN pont est programmable indépendamment, ce qui permet aux chercheurs de mélanger et d’associer n’importe quelle cible et n’importe quelle séquence d’« ADN donneur » d’intérêt. Ce qui signifie que le système peut aller « bien au-delà de son rôle naturel » qui consiste à insérer l’élément IS110 lui-même, en permettant plutôt l’insertion de toute charge génétique souhaitable – comme une copie fonctionnelle d’un gène défectueux causant une maladie – dans n’importe quel emplacement génomique.
Dans ce travail, l’équipe a démontré une efficacité d’insertion d’un gène souhaité de plus de 60 % dans la bactérie E. coli avec une spécificité de plus de 94 % en termes d’emplacement génomique.
« Un adaptateur électrique universel »
« Ces ARN ponts programmables distinguent IS110 des autres recombinases connues, qui n’ont pas de composant ARN et ne peuvent pas être programmées », explique Nick Perry, du laboratoire de Patrick Hsu. « C’est comme si l’ARN pont était un adaptateur électrique universel qui rend IS110 compatible avec n’importe quelle prise de courant. »
En poursuivant l’exploration et le développement, le mécanisme de pont promet d’inaugurer une nouvelle génération de systèmes guidés par l’ARN, allant au-delà des mécanismes de coupure de l’ADN et de l’ARN de CRISPR, jugent les scientifiques. En effet, la recombinase en pont relie les deux brins d’ADN sans libérer de fragments d’ADN coupés, « contournant ainsi une limitation clé des technologies actuelles d’édition du génome ».
[1] Durrant, M.G., Perry, N.T., Pai, J.J. et al. Bridge RNAs direct programmable recombination of target and donor DNA. Nature 630, 984–993 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07552-4
Sources : Phys.org, Arc Institute (26/06/2024) ; New Scientist, Michael Le Page (26/06/2024) ; Genetic engineering and biotechnology news, Jonathan D. Grinstein (26/06/2024)
