Des mutations rares ou dangereuses ? Des chercheurs identifient des biais dans les outils de prédiction
Lorsqu’on analyse l’ADN d’un patient, on le compare à une « version de référence » du génome humain pour identifier les différences. La plupart de ces variations sont inoffensives et communes à des millions d’autres personnes, mais certaines peuvent être à l’origine de pathologies. C’est généralement un logiciel qui passe en revue la liste et attribue à chaque différence un « score » correspondant à son niveau de dangerosité. Des « scores » sur lesquels les médecins peuvent s’appuyer pour orienter les choix thérapeutiques.
Une équipe de scientifiques dirigée par le Dr Donate Weghorn du Center for Genomic Regulation (CGR) à Barcelone a testé « 50 des meilleurs outils de prédiction » disponibles à travers le monde, pour 13,5 millions de mutations que l’on peut trouver sur 6 659 gènes. Leurs résultats montrent que « presque tous les programmes surestiment le danger potentiel des mutations dont la probabilité d’apparition est inférieure à la moyenne et sous-estiment l’effet des mutations plus probables ». Leurs travaux ont été publiés dans l’American Journal of Human Genetics[1].
Un biais problématique ?
Les développeurs de ces outils ne voient pas de réel problème à ces écarts. En effet, selon eux, « cela ne devrait pas modifier l’interprétation des variants clairement délétères » mais concerne plutôt les variants aux effets « modérés ».
Les chercheurs indiquent avoir observé que la dangerosité des mutations de gènes liés à la réparation de l’ADN ou au fonctionnement des spermatozoïdes est probablement surestimée quand celle de mutations liées à la déficience intellectuelle et aux maladies transmises par un seul parent sont « probablement sous-estimées ».
« La vie semble posséder une certaine tolérance vis-à-vis de ses propres erreurs les plus courantes »
Les scientifiques du CGR ont introduit physiquement des centaines de milliers de mutations dans 500 fragments de protéines humaines et en ont mesuré les dommages. Ils ont ainsi pu montrer que « les mutations qui surviennent plus fréquemment ont tendance à être légèrement moins néfastes ». « La vie semble posséder une certaine tolérance vis-à-vis de ses propres erreurs les plus courantes », concluent-ils. L’hypothèse avait été formulée il y a plusieurs décennies, sans être ainsi démontrée.
« La découverte selon laquelle les génomes semblent avoir développé une robustesse face à leurs mutations les plus courantes ouvre une nouvelle voie de réflexion sur l’évolution génomique elle-même », affirme Hossameldin Ali, premier auteur de l’étude (cf. Des chercheurs observent l’ « auto-réparation » des embryons de souris).
La prise en compte de cet effet n’a toutefois pas permis de corriger le biais présent dans les outils de prédiction. Selon le Center for Genomic Regulation, pour y parvenir, il faudrait modifier les logiciels afin d’y intégrer des indications sur les zones du génome humain plus ou moins sujettes aux mutations.
[1] Mutation rate heterogeneity biases variant effect prediction and reveals genuine mutational robustness, The American Journal of Human Genetics (2026). DOI: 10.1016/j.ajhg.2026.08.011
Sources de la synthèse de presse : Medical Xpress, Center for Genomic Regulation (03/09/2026) ; News medical, Center for Genomic Regulation (03/09/2026)
