Des chercheurs ont identifié un homme porteur d’une « mutation génétique rare » qui l’a « protégé » contre le développement d’une démence à un âge précoce. Les chercheurs espèrent que cette découverte les aidera à mieux comprendre les causes de la maladie d’Alzheimer et à déboucher sur de nouveaux traitements. Ils ont publié leurs travaux dans la revue Nature medicine [1].
Une mutation problématique et une protectrice
Depuis près de 40 ans, le neurologue Francisco Lopera, de l’université d’Antioquia à Medellín, en Colombie, suit une famille élargie dont les membres développent la maladie d’Alzheimer vers 40 ans, voire plus tôt. Parmi les quelque 6 000 membres de la famille, beaucoup sont porteurs d’une variante génétique appelée « mutation Paisa »[2], qui conduit « inévitablement » à une démence précoce. Pourtant, le Pr Lopera et son équipe ont identifié [3] un membre de la famille porteur d’une seconde mutation génétique qui l’a protégé de la démence jusqu’à l’âge de 67 ans. Cet homme présente en effet seulement une « légère déficience cognitive »[4].
Un scanner de son cerveau a révélé des niveaux élevés de plaques amyloïdes, à l’origine de la démence, ainsi que de protéine tau qui s’accumule au fur et à mesure de l’évolution de la maladie (cf. Alzheimer : essai d’un traitement pour « réduire au silence » la protéine tau). Son cerveau ressemblait à celui d’une personne atteinte de démence sévère, analyse Joseph Arboleda, médecin à la Harvard Medical School de Boston et co-auteur de l’étude. Mais une petite zone du cerveau, appelée cortex entorhinal, siège de fonctions telles que la mémoire et l’orientation, présentait de faibles niveaux de protéine tau.
Les chercheurs ont découvert que l’homme présentait une mutation dans un gène codant pour une protéine appelée reeline, qui est associée à des troubles tels que la schizophrénie et l’autisme. Ils ont alors créé des souris génétiquement modifiées présentant la même mutation, et observé que la forme mutée de la reeline a entraîné une modification chimique de la protéine tau, limitant sa capacité à s’agglomérer autour des neurones.
Vers un nouveau traitement ?
Cette étude remet en question la théorie selon laquelle la maladie d’Alzheimer est principalement due aux plaques amyloïdes, qui sont la cible de plusieurs médicaments récemment approuvés par la Food and Drug Administration aux Etats-Unis. Ces traitements éliminent « efficacement » les plaques, mais n’entraînent qu’une « amélioration modérée » au niveau cognitif.
Ainsi, il pourrait y avoir plusieurs sous-types de la maladie d’Alzheimer, dont certains seulement seraient dus aux plaques amyloïdes, analyse Yadong Huang, neurologue aux Gladstone Institutes de San Francisco.
En outre, le Dr Arboleda note que la reeline se lie aux mêmes récepteurs qu’une protéine appelée APOE, qui est également associée à la maladie d’Alzheimer chez les personnes dépourvue de la mutation Paisa. En 2019, les chercheurs avaient identifié une femme porteuse de la mutation Paisa qui avait développé une démence 30 ans plus tard que la moyenne, en raison d’une mutation de l’APOE [5]. Comme l’homme de la dernière étude, le cerveau de cette femme contenait des niveaux de plaques amyloïdes beaucoup plus élevés que ce que l’on pourrait attendre d’une personne présentant si peu de symptômes de la maladie d’Alzheimer. Ce qui indique des « mécanismes communs » : « une protéine reeline plus forte ou une protéine APOE plus faible peut protéger le cerveau contre la maladie », interprète Catherine Kaczorowski, neuroscientifique à l’université du Michigan à Ann Arbor.
Selon elle, « il s’agit d’une nouvelle voie très importante pour la recherche de nouvelles thérapies pour la maladie d’Alzheimer ».
Complément du 20/06/2024 : Les chercheurs font désormais état de 27 autres membres de la famille porteurs d’une seule copie de la variante et qui ont connu un retard dans l’apparition de la maladie. Ils ont publié leur étude dans The New England Journal of Medicine [6]. Elle constitue la première preuve que le fait de posséder une copie de la « variante Christchurch » peut conférer un « certain niveau de protection » contre la maladie d’Alzheimer. Ces résultats ont des « implications importantes » pour le développement de traitements, car ils suggèrent les effets potentiels du ciblage de cette voie génétique.
Complément du 25/06/2024 : De nouvelles recherches menées par l’Institute of Translational Neuroscience (SITraN) de l’université de Sheffield, en collaboration avec des scientifiques du UK Dementia Research Institute de l’université de Cambridge, révèlent comment le gène APOE interagit avec la protéine bêta-amyloïde-(Aβ), et comment cette interaction affecte la probabilité de développer la maladie d’Alzheimer. Elles ont été publiées dans la revue Nature Communications [7].
[1] Lopera, F., et al. (2023). Resilience to autosomal dominant Alzheimer’s disease in a Reelin-COLBOS heterozygous man. Nature Medicine. doi.org/10.1038/s41591-023-02318-3.
[2] Du nom d’une population de Colombie
[3] En analysant les génomes et les antécédents médicaux de 1200 Colombiens
[4] La sœur de l’homme identifié était également porteuse des deux mutations. Ses troubles cognitifs ont débuté à 58 ans pour devenir une démence sévère à 64 ans. Le fait d’avoir subi des traumatismes crâniens et d’être atteinte d’autres troubles pourrait avoir contribué à l’apparition de la démence plus tôt que chez son frère.
[5] Arboleda-Velasquez, J.F., Lopera, F., O’Hare, M. et al. Resistance to autosomal dominant Alzheimer’s disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a case report. Nat Med 25, 1680–1683 (2019). https://doi.org/10.1038/s41591-019-0611-3
[6] APOE3 Christchurch Heterozygosity and Autosomal Dominant Alzheimer’s Disease, New England Journal of Medicine (2024). DOI: 10.1056/NEJMoa2308583
[7] Zengjie Xia et al, Co-aggregation with Apolipoprotein E modulates the function of Amyloid-β in Alzheimer’s disease, Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-49028-z
Sources : Nature, Sara Reardon (15/05/2023) ; Medical Xpress, Mass General Brigham (19/06/2024) ; Medical Xpress, University of Sheffield (21/06/2024)
